Les modifications ontogéniques de la hiérarchie hématopoïétique déterminent la spécificité pédiatrique et le phénotype de la maladie dans les leucémies myéloïdes porteuses d’une anomalie de fusion

Objectif principal:

Parmi les LAM, la leucémie aiguë mégacaryoblastique (LAM7) est l’un des plus agressifs et est associée à une résistance aux traitements et à un pronostic particulièrement défavorable. Suite à l’analyse génétique d’échantillons de LAM7 qui avait révélée en 2012 la présence d’une altération génétique conduisant à l’expression d’une protéine de fusion anormale, appelée ETO2-GLIS2, dans 25-30% des LAM7, l’objectif de cette étude était :

1- D’identifier les mécanismes qui mènent une cellule normale au développement d’une LAM7.

2-De comprendre pourquoi les LAM7 sont diagnostiquées chez des enfants en moyenne beaucoup plus jeunes (moins de 2 ans)

Résultats:

Pour réaliser ces travaux, nous avons analysé les caractéristiques de cellules leucémiques humaines et développé un modèle murin permettant d’étudier l’expression de la fusion ETO2-GLIS2 à différents stades de développement. Nous avons montré que cette fusion est suffisante pour induire rapidement des leucémies agressives chez les souris, si elle est activée dans des cellules hématopoïétiques du fœtus. En revanche, son activation dans des cellules adultes est faiblement associée au développement de leucémie. La plus grande sensibilité des cellules fœtales à cette mutation est associée à des différences dans l’activité de certaines protéines, appelées facteurs de transcription (tels que GATA1, ERG, CEBPA et SPI1), qui régulent l’expression de nombreuses autres protéines. Enfin, lorsque cette fusion est éteinte dans le modèle murin, la prolifération tumorale est stoppée et les cellules anormales peuvent à nouveau se différencier en cellules du sang normales.

En conclusion:

Ces résultats montrent que certaines leucémies se développent spécifiquement chez les enfants car les cellules fœtales présentent des propriétés différentes par rapport aux cellules adultes. Ils permettent également de proposer de nouveaux mécanismes à cibler dans les cellules fœtales et dans les leucémies de l’enfant afin d’améliorer les traitements chez ces patients.